Zwei Jahre nach der Zerstörung von Sin in der Welt von Spira lebt Yuna nun als „Hohes Medium“ in ihrer Heimat, einer Insel namens Besaid. Ein Tag nach dem anderen vergeht, und Yuna müsste eigentlich glücklich sein, doch kann sie an nichts anderes denken, als daran, was mit Tidus geschehen ist und ob sie ihn jemals wiedersehen wird. Eines Tages kommt ihre frühere Begleiterin Rikku zu ihr und zeigt Yuna einen Sphäroiden mit Bildnachrichten, auf denen sie scheinbar ihren verlorengegangenen Freund wiederzuerkennen glaubt. Trotz allem ist sich Yuna nicht sicher und möchte erfahren, ob es sich tatsächlich um Tidus handelt und ob er vielleicht noch am Leben ist. Auch Rikku ist bereit, den Hinweisen des Sphäroiden zu folgen, um nach Spuren seines Verbleibes zu suchen. So beginnt eine lange Reise der Suche für Yuna, auf der sie und ihre Begleiter auf neue Probleme und Konflikte in der Welt von Spira stoßen. Sie schließt sich dem Möwenpack, einer Gruppe, die aus Brüderchen, Rikkus Bruder, Kumpelchen, Shinra, einem jungen und hochintelligenten Al-Bhed, Paine – einem neuen und rätselhaften Gruppenmitglied –, Rikku und schließlich Yuna besteht, an. Sie fliegen mit der Celsius von einem Ort zum anderen, um Sphäroiden zu suchen. Dabei bekommen sie auch Konkurrenz von der Leblanc-Bande. Auch hat sich Spira in neue Gruppen gespaltet: Neu Yevon, eine Partei mit dem neuen Anführer Baralai, die im Konflikt mit der Jungen Liga steht, eine Gruppe voller junger, kampflustiger Menschen, die von Nooj angeführt werden. Eine andere Gruppe sind die Apparatisten mit dem Al-Bhed Gippel an der Spitze, die Leute mit den früher verbotenen Maschinen vertraut machen wollen und in der Wüste Bikanel Ausgrabungen durchführen. Auf ihrer Reise erfährt Yuna mehr und mehr über die Vergangenheit Spiras und entschließt sich schließlich die drohende Gefahr aufzuhalten, den Koloss Vegnagun, eine 1000 Jahre alte Waffe in den Händen des Mannes, den sie für Tidus hielten: Shuyin. Wie es scheint ist dieser Shuyin ein Toter, der seinem Tod und dem seiner geliebten Lenne nachtrauert. Er will sich an Spira rächen und versucht mit der Hilfe von Vegnagun alles zu zerstören.
Hauptmotivation und Sinn des Spiels ist allerdings das Finden von Tidus, das in mehreren Endings endet: Bei einem sehr geringen Prozentsatz tritt das schlechte Ende ein: Yuna hört zunächst ein paar Pfiffe, sie dreht sich suchend nach Tidus um. Dann taucht hinter ihr der Geist von Tidus auf, der sie in den Arm nimmt. Yuna wird klar, dass Tidus die ganze Zeit über bei ihr war, in ihrem Herzen. Das gute Ende tritt ein, wenn man an bestimmten Stellen die X-Taste drückt und einen recht hohen Prozentsatz hat: Tidus taucht aus dem Meer auf, die Celsuis erscheint am Himmel und Yuna springt aus dem Luftschiff und läuft Tidus in die Arme. Das perfekte Ende tritt ein, wenn man 100 Prozent erreicht: Tidus und Yuna stehen vor den Ruinen in Zanarkand.
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