Die Handlung spielt zwei Jahre nach dem äußerst erfolgreichen Videospiel Final Fantasy VII, welches für die Sony Playstation und Microsoft Windows-PCs erschien.
Zwei Jahre nachdem Cloud den entscheidenden Kampf gegen Sephiroth gewonnen hat, sucht eine seltsame Krankheit die Kinder auf dem Planeten heim, das sogenannte Geostigma. Cloud, der sich als Lieferant verdingt, gerät völlig unvermittelt in einen Kampf mit Kadaj's Gang, die auf der Suche nach "Mutter" sind, um diese wiederzubeleben. Dabei handelt es sich um die DNA der außerirdischen Lebensform Jenova, die der Konzern Shinra einst dazu benutze, die Supersoldaten namens SOLDIER zu züchten. Sephiroth war einst der stärkste dieser "Soldier". Nicht auszudenken was passiert, wenn Kadaj die DNA von Jenova in die Finger bekommt. Cloud bleibt nun also kaum noch Zeit weiter um Aeris zu trauern. Er muss sich dem Kampf mit Kadaj und seiner Gang stellen, die sich die von Geostigma befallenen Kinder untertan macht. Dabei bekommt Cloud allerdings auch die Möglichkeit mit seiner schmerzhaften Vergangenheit abzuschließen.
Fast alle bekannten Figuren, unter anderem die gesamte spielbare Party (Cloud, Tifa, Aerith, Cait Sith, Barret, Nanaki, Yuffi, Vincent, Cid), so wie einige ehemalige Bösewichte der "Turks" und der ehemalige Shinra-Präsident Rufus treten in dem Film auf.
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